肠道菌群学术研究为益生菌产业发展指路

“肠道微生态实在太火了，什么都能跟它联系上。”近日在某个主题与肠道菌群并不相干的营养学术研讨会上，一位演讲者如此调侃道。没错，肠道菌群研究是当前全球生命科学界红得发紫的一个研究领域，研究思路非常活跃，学术成果空前繁荣。

产业界也是一路高歌猛进。益生菌食品在全球被热捧，以中国为例，2011—2016年，中国市场上乳酸菌相关的乳制品急速成长，2015年占到乳制品销售总额的24%;消费者对乳酸菌以及益生菌的关注度也日渐高涨，“乳酸菌”一词的网络搜索量增长了5倍。

眼下，虽然国际上关于益生菌的健康效应达成共识的只有改善肠道菌群(整肠作用)，但以肠道菌群为靶点的研究还让人们看到了更光明的产业前景。毕竟，探索肠道菌群与健康的关系，最终利用它来造福人类，比如通过饮食或营养干预等方式变更这些微生物或调整它们的协同功能，从而改变某些疾病的发展过程，是这个领域研究的终极目标。

全球肠道菌群学术研究爆炸性发展

说肠道菌群是这些年来国际上超级热门的科学研究领域，应该不会有什么异议。“各路人马从各种各样的角度广泛探索肠道菌群与疾病的关联。”上海交通大学微生物学特聘教授赵立平曾以“爆炸性发展”来形容全球肠道菌群学术研究。

全球肠道微生物研究的相关文献，近十年在以每年30%的速度快速增长，尤其是这两三年。来看一组数字：2015年10月28日到11月6日的短短8天，、《Nature》、《Science》、《Cell》三大杂志相继发表了10篇关于微生物与肠道菌群方面的重磅论文。转年，相关论文密集发表的节奏又出现了：2016年3月，各大期刊再次掀起肠道及肠道菌群研究热潮，相继发表6篇重磅文章;4月，《Science》连续发表8篇肠道菌群相关论文。难怪《Nature Reviews》2016年度综述用了这样的标题——“肠道菌群2016：魅力不减，辉煌一年!”

正如亚洲乳酸菌学会联盟副主席、浙江大学何国庆教授所指出的，“现在乳酸菌的研究思路非常活跃”。今年5月在呼和浩特召开的“第12届益生菌与健康国际研讨会”上，与会专家就益生菌及肠道微生物研究的热点进行过盘点：母婴肠道菌群的特征与演变;肠道菌群与宿主生理;肠道菌群与疾病的关联;膳食因素对肠道菌群的影响;粪菌移植，针对肠道微生物变化导致的肠道疾病，“以菌制菌”;肠道菌群与中草药;益生菌对肠道菌群的干预。

肠-脑轴是继肠道菌群与慢性病的关系之后的又一个热点中的热点。《Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology》发表的综述《肠脑轴2016：肠道菌群影响情绪、代谢和行为》中指出，一些关键性研究进一步推动了人类对肠-脑轴的认识，加深了对抑郁、肥胖和自闭症中大脑-肠道-菌群轴作用的理解;更多实验数据证实，肠道微生物组成的改变会影响中枢神经系统的生理学。

2016年在日本东京召开的“第25届肠内菌群国际研讨会”上，日本德岛大学大学院医齿药学研究部西田宪生副教授介绍说，他们的研究表明，通过摄取含有干酪乳杆菌代田株(LcS)的乳酸菌饮料能够缓解、预防紧张状态下所导致的身体出现不良状况的可能性。LcS不仅能够调节肠道菌群，对于紧张情绪所产生的压力应答反应也具有一定的缓和作用，但其作用机制以及对肠道菌群的影响、自律神经调节等作用，尚需进一步研究和探讨。

2017年1月《Nature》子刊《Nature Neuroscience》刊发综述《在健康和疾病中的菌群、免疫和神经系统的相互作用》中指出，肠道菌群在调节大脑发育和行为中起核心作用，免疫系统是这些相互作用的重要调节因素;肠道微生物调节驻留于中枢神经系统的免疫细胞的成熟和功能，且影响能调节神经炎症反应、大脑损伤、自身免疫和神经生成的外周免疫细胞的活化;肠道微生物和免疫系统都涉及自闭症、抑郁症和阿尔兹海默症等神经发育、精神性和神经退行性疾病的发病机理和表现。

高通量测序技术将推动肠道菌群研究不断走向深入

当然，面对这些令人兴奋的新的科学发现，必须保持冷静与清醒。

首先，肠道宏基因组研究手段仍受局限，目前只能测到属，无法聚焦关键菌群的“种”或“株”。肠道菌群的差异变化仍停留在丰度改变的描述上，缺乏精准定量方式。对于庞大的微生物“组学”，传统的体外培养计数或PCR扩增等单菌定量方法效率很低;目前的二代测序手段仍然只能关注相对丰度变化。

其次，如何评价肠道菌群的好坏，目前还没有明确的标准。正常菌群的共性难以描述，菌群失衡的特征无法判断。比如，生活于丛林的狩猎采集群体(坦桑尼亚的哈扎人)肠道中含高水平的密螺旋体菌属和较低水平的双歧杆菌属，在传统定义中该菌群并不“健康”，但哈扎人很少患有肠道菌群失衡引起的自身免疫性疾病。解决这个难题，需通过大数据、大样本量的人群分析，建立更加完善的肠道微生物多样性数据库，进一步获得不同遗传背景、饮食习惯、生存环境个体的肠道微生物信息，更好地评判“好与坏”。

再次，肠道菌群与疾病的关联仍不明确，目前也仅仅停留在“关联”上，即主要基于正常个体与疾患个体肠道菌群的差异的观察。菌群影响远程器官病变的机制是什么?是否存在关键致病菌?如何利用这一关联进行临床应用?类似研究虽然报道很多、很热，但大多还缺乏临床的支持。对肠道菌群如何影响疾病发生发展的机制还不了解，现有的一些机理解释还远没有说清楚。换句话说，虽能观察到明显的调控现象，但由于缺乏机制的解释，益生菌干预肠道菌群仍欠缺理论基础。

未来的肠道菌群研究将会随着大规模测序技术、大数据分析技术等研究分析技术手段的发展，与人体健康关系的研究应该将全微生物组关联分析、宿主反应的机制分析及在无菌动物中复制疾病模型三者相结合，既要能确定是哪些细菌引起了疾病的发生，还要弄清其中关键细菌的变化与宿主的疾病反应之间的分子互作机制，又要有菌群干预的方法和手段。只有这样，才能形成完整的研究回路，才能为最后用于现实提供坚实的科学研究依据和行之有效的应用技术和干预手段。 (刘艳芳 )